(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 110349636 A(43)申请公布日 2019.10.18
(21)申请号 201910516559.2(22)申请日 2019.06.14
(71)申请人 厦门邑通软件科技有限公司
地址 361000 福建省厦门市思明区厦禾路
1036号四楼B11(72)发明人 刘煜 孙再连 梅瑜 (51)Int.Cl.
G16C 20/10(2019.01)G16C 20/90(2019.01)
权利要求书2页 说明书5页
CN 110349636 A(54)发明名称
一种抗生素生产中提升化学效价的方法(57)摘要
本发明公开了一种抗生素生产中提升化学效价的方法，通过机器学习的方法，提供安全、便捷、合理的，以提升整体化学效价为目标的最优化操作方案，包括：S10：建立生产指导模型；生产指导模型包括事件元、时段事件链、全周期事件链和事件链图谱；S20：学习事件链图谱中各时段事件链对应的非固定元素和生产操作方案；S30：生成化学效价分布频次表；记录相同时段事件链发生的频次和每次的化学效价，计算该类时段事件链的平均化学效价；S40：确定本次发酵的固定元素和前一时段事件链及其非固定元素，在事件链图谱中匹配到与本次发酵相同的时段事件链，取平均化学效价排名第一的时段事件链的非固定元素和生产操作方案作为本次发酵的生产指导方案。
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权 利 要 求 书
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1.一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，包括：S10：建立生产指导模型，所述生产指导模型包括事件元、时段事件链、全周期事件链和事件链图谱；
在一个发酵周期中，对应每个时段，生成一个事件元；在一个发酵周期中，从初始时段到一个时段的事件元构成一个带有时序的事件链，称为时段事件链；
在一个发酵周期中，从初始时段到最后一个时段的事件元构成一个带有时序的事件链，称为全周期事件链；
将生产记录以不同的固定元素为分类指标进行划分，创建相互的时段事件链，形成事件链图谱；
S20：学习生产记录；学习所述事件链图谱中各时段事件链对应的非固定元素和生产操作方案，所述非固定元素包括化学效价；
S30：生成化学效价分布频次表；分别统计除发罐时间和化学效价外其它非固定元素均相同的时段事件链，形成所述化学效价分布频次表中的一类时段事件链，并记录该类时段事件链发生的频次和每次的化学效价，利用加权求平均方法计算该类时段事件链的平均化学效价；
S40：确定本次发酵的固定元素，并取出前一时段事件链及其非固定元素，在所述事件链图谱中匹配到与本次发酵具有相同固定元素，且前一时段事件链除发罐时间、化学效价外其它非固定元素均相同的时段事件链，利用所述时段事件链对匹配到的时段事件链按平均化学效价从高到底排序，取排名第一的时段事件链的非固定元素和生产操作方案作为本次发酵的生产指导方案。
2.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，所述固定元素包括菌种、生产原料品类。
3.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，所述非固定元素包括发罐时间、培养基原料配比、培养基原料补充量、累计发酵时数、时段补糖量、累计补糖量、发酵罐内温度、压力。
4.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，当本次发酵为一次发酵过程的初始时段，即前一时段事件链为空，则所述生产操作方案包括培养基原料配比、培养基初始装入量。
5.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，当本次发酵为一次发酵过程的非初始时段，即前一时段事件链非空，则所述生产操作方案包括添加原料种类和数量。
6.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，所述S40包括S41：当无法匹配到完全对应的时段事件链时，则降低匹配条件，再重新匹配。
7.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，所述降低匹配条件包括改变匹配每时段的时段补加糖量为累计加糖量。
8.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，所述生产记录包括历史生产记录和实时生产记录。
9.根据权利要求1所述的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，其特征在于，所述生
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产指导模型在指导生产的同时，学习本次发酵过程，对本次发酵的每个时段事件链，在事件链图谱中查询是否有相同的时段事件链，如果存在，修正化学效价分布频次表，当前化学效价的频次加1；如果不存在，插入当前时段事件链，初始化化学效价分布频次表，当前化学效价的频次赋值为1。
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说 明 书
一种抗生素生产中提升化学效价的方法
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技术领域
[0001]本发明涉及生产管理技术领域，尤其涉及一种抗生素生产中提升化学效价的方法。
背景技术
[0002]化学效价是指在抗生素生产中使用化学方法测定的抗生素的效价，它代表药物的总含量，是衡量药物有效成份的一种尺度，其对化学结构已确定的抗生素有较高的专属性，其提升有利于提高产品的产出量。
[0003]化学效价的稳定提升是生物制药行业普遍关注的重要课题，其主要难点在于影响微生物生长的因素过多、且未知或不确定因素多、效价不可预测性强。目前在生物制药领域的微生物发酵阶段，基本是按照人工经验进行操作，由于微生物生长的诸多不确定性，无法有效控制化学效价高低，这严重制约了产量管控和成本管控能力。因此有必要提出一种低成本、安全便捷的、智能化的辅助决策方案，帮助给出在微生物生长的各时间段，各类参数在特定环境下的最佳设定方案，从而提升生物制药的化学效价。发明内容
[0004]本发明为解决上述技术问题，本申请提出一种抗生素生产中提升化学效价的方法，包括：[0005]S10：建立生产指导模型；所述生产指导模型包括事件元、时段事件链、全周期事件链和事件链图谱；
[0006]在一个发酵周期中，对应每个时段，生成一个事件元；[0007]在一个发酵周期中，从初始时段到一个时段的事件元构成一个带有时序的事件链，称为时段事件链；
[0008]在一个发酵周期中，从初始时段到最后一个时段的事件元构成一个带有时序的事件链，称为全周期事件链，时段事件链是全周期事件链的子事件链。[0009]将生产记录以不同的固定元素为分类指标进行划分，创建相互的时段事件链，形成事件链图谱；[0010]S20：学习生产记录；学习所述事件链图谱中各时段事件链对应的非固定元素和生产操作方案，所述非固定元素包括化学效价；[0011]S30：在生产指导模型中生成化学效价分布频次表；分别统计除发罐时间和化学效价外其它非固定元素均相同的时段事件链，形成所述化学效价分布频次表中的一类时段事件链，并记录该类时段事件链发生的频次和每次的化学效价，利用加权求平均方法计算该类时段事件链的平均化学效价；[0012]S40：确定本次发酵的固定元素，并取出前一时段事件链及其非固定元素，在所述事件链图谱中匹配到与本次发酵具有相同固定元素，且前一时段事件链除发罐时间、化学效价外其它非固定元素均相同的时段事件链，利用所述时段事件链对匹配到的时段事件链
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说 明 书
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按平均化学效价从高到底排序，取排名第一的时段事件链的非固定元素和生产操作方案作为本次发酵的生产指导方案。[0013]优选的，所述固定元素包括菌种、生产原料品类。[0014]优选的，所述非固定元素包括发罐时间、培养基原料配比、培养基原料补充量、累计发酵时数、时段补糖量、累计补糖量、发酵罐内温度、压力等。[0015]优选的，当本次发酵为一次发酵过程的初始时段，即前一时段事件链为空，则所述生产操作方案包括培养基原料配比、培养基初始装入量。[0016]优选的，当本次发酵为一次发酵过程的非初始时段，即前一时段事件链非空，则所述生产操作方案包括添加原料种类和数量。[0017]优选的，所述S40包括S41：当无法匹配到完全对应的时段事件链时，则降低匹配条件，再重新匹配，例如改变匹配每时段的加糖量为累计加糖量。[0018]优选的，所述生产记录包括历史生产记录和实时生产记录，通过历史记录，能够学习以往的经验，通过实时生产记录，能够实时更新生产指导模型。[0019]所述生产指导模型在指导生产的同时，学习本次发酵过程，对本次发酵的每个时段事件链，在事件链图谱中查询是否有相同的时段事件链，如果存在，修正化学效价分布频次表，当前化学效价的频次加1；如果不存在，插入当前时段事件链，初始化化学效价分布频次表，当前化学效价的频次赋值为1。[0020]由上述对本发明的描述可知，和现有技术相比，本发明提出的一种抗生素生产中提升化学效价的方法，能够在不改变发酵罐任何结构和原理、不增加额外测点、不影响正常生产的前提下，通过机器学习的方法，提供安全、便捷、合理的，以提升整体化学效价为目标的最优化操作方案，克服抗生素生产中微生物生长具有很大的不确定性所带来的问题。具体实施方式
[0021]为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚、明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0022]一种抗生素生产中提升化学效价的方法，在不改变发酵罐任何结构和原理、不增加额外测点、不影响正常生产的前提下，通过机器学习的方法，提供安全、便捷、合理的，以提升整体化学效价为目标的最优化操作方案。[0023]所述方法包括：[0024]S10：建立生产指导模型；所述生产指导模型包括事件元、时段事件链、全周期事件链和事件链图谱；
[0025]在一个发酵周期中，对应每个时段，生成一个事件元，所述事件元的属性包括发罐时间、菌种、生产原料品类、培养基原料配比、培养基原料补充量、累计发酵时数、时段补糖量、累计补糖量、发酵罐内温度、压力、化学效价等，又将事件元的属性划分成固定元素和非固定元素，其中，菌种和生产原料品类属于固定元素，其余属于非固定因素；[0026]在一个发酵周期中，从初始时段到一个时段的事件元构成一个带有时序的事件链，称为时段事件链，一个时段事件链包括一个或多个事件元；[0027]在一个发酵周期中，从初始时段到最后一个时段的事件元构成一个带有时序的事
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件链，称为全周期事件链，时段事件链是全周期事件链的子事件链；[0028]将生产记录以不同的固定元素为分类指标进行划分，创建相互的时段事件链，形成事件链图谱；[0029]S20：学习生产记录；学习所述事件链图谱中各时段事件链对应的非固定元素和生产操作方案；[0030]S30：在生产指导模型中生成化学效价分布频次表；分别统计除发罐时间和化学效价外其它非固定元素均相同的时段事件链，形成所述化学效价分布频次表中的一类时段事件链，并记录该类时段事件链发生的频次和每次的化学效价，利用加权求平均方法计算该类时段事件链的平均化学效价；[0031]本实施例中，所述生产记录包括历史生产记录和实时生产记录，通过历史记录，能够学习以往的经验，通过实时生产记录，能够实时更新生产指导模型。生产指导模型建立后，学习企业的历史生产记录，并应用于现有的生产活动中，应用如下。[0032]S40：确定本次发酵的固定元素，并取出前一时段事件链及其非固定元素，在所述事件链图谱中匹配到与本次发酵具有相同固定元素，且前一时段事件链除发罐时间、化学效价外其它非固定元素均相同的时段事件链，利用所述时段事件链对匹配到的时段事件链按平均化学效价从高到底排序，取排名第一的时段事件链的非固定元素和生产操作方案作为本次发酵的生产指导方案。
[0033]当本次发酵为一次发酵过程的初始时段，即前一时段事件链为空，则所述生产操作方案包括培养基原料配比、培养基初始装入量。当本次发酵为一次发酵过程的非初始时段，即前一时段事件链非空，则所述生产操作方案包括添加原料种类和数量。[0034]在实际应用中，会存在无法匹配到完全对应的时段事件链情况，此时降低或减少匹配条件，调整或去掉对化学效价影响程度较低的因素的匹配条件，再重新匹配，例如改变匹配每时段的加糖量为累计加糖量后，重新匹配。[0035]所述生产指导模型在指导生产的同时，学习本次发酵过程，对本次发酵的每个时段事件链，在事件链图谱中查询是否有相同的时段事件链，如果存在，修正化学效价分布频次表，当前化学效价的频次加1；如果不存在，插入当前时段事件链，初始化化学效价分布频次表，当前化学效价的频次赋值为1。
[0036]随着生产指导模型和化学效价分布频次表的不断更新，生产指导模型更加适应生产，能为更多的生产情况提供最佳方案，在提升化学药价的同时，逐渐提高高质量生产稳定性。
[0037]以下为青霉素化学效价提升实例：[0038]一、固定元素：
[0039]菌种:当前用于生产青霉素的产黄青霉菌群A1
[0040]生产原料品类:当前的各原料品类(糖供应的品类、培养基蛋白质的品类等)A2[0041]二、非固定元素：(0表示为初始时段，i表示为全周期事件链中非初始时段的第i个时段)
[0042]培养基初始原料量X01
[0043]培养基初始原料配比(水、蛋白质、无机盐、糖、维生素、碱基、色素、维生素、激素、血清、抗生素等)X02
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培养基非初始原料配比(水、蛋白质、无机盐、糖、维生素、碱基、色素、维生素、激
素、血清、抗生素等)Xi3[0045]累计发酵时数Xi4[0046]时段补糖量Xi5[0047]累计补糖量Xi6[0048]发酵罐内温度Xi7[0049]压力Xi8[0050]三、生产操作方案：[0051]温度设置Yi1[0052]PH设置Yi2[0053]通氨速度Yi3[0054]空气流量Yi4[0055]变频输出Yi5
[0056]培养基原料补充量Yi6[0057]四、青霉素化学效价提升步骤：[0058]A、全周期事件链划分时段事件链的方案：[0059]按照产黄青霉素的特点，将下罐–迟缓期–对数期-稳定期的总时长作为发酵的全周期。可根据用户配置，将迟缓期、对数期、稳定期各划分为若干时段。[0060]B、在事件链图谱中确定事件链集合：[0061]首先将固定元素A1，A2进行组合，在事件链图谱中找到该固定元素组合对应的事件链集合。如果现有的事件链图谱中不存在固定元素A1，A2组合对应的事件链集合，则新建一个事件链集合,后续的操作都在该事件链集合中进行操作。[0062]C、初始阶段生成生产指导方案：[0063]在发酵的初始阶段，由于没有前一时段事件链，且培养基初始原料量和培养基初始原料配比，对初始阶段的培养有一定程度的影响，故将X01和X02也作为进行匹配的非固定元素，构建(X01,X02,X07,X08)的组合。在事件链集合中寻找与该组合相同的时段事件链。如果找到的时段事件链不为空，将化学效价最高的操作组合(Y01,Y02,Y03,Y04,Y05,Y06)作为本次发酵的生产指导方案。[00]D、初始阶段结束学习操作情况：[0065]在初始时段事件链结束后，根据非固定元素组合(X01,X02,X07,X08)和操作组合(Y01,Y02,Y03,Y04,Y05,Y06),在化学效价分布频次表内寻找相应的时段事件链。如果该对应的时段事件链，存在对应的化学效价，采用动态加权的方式，更新化学效价。如果该对应的时段事件链，不存在对应的化学效价，记录当前的化学效价，并记录学习次数为1。[0066]E、结束上一时段事件链后，将当前的非固定因素组合(Xi3,Xi4,Xi5,Xi7,Xi8)在事件链集合中寻找相同非固定因子组合的事件链子集。如果未找到事件链子集，放宽寻找条件，将Xi5改为Xi6，即使用累计补糖量替代时段补糖量，它代表了青霉菌的累计进食量，也能体现青霉菌种群的繁殖情况。如果两种情况找到的时段事件链子集不为空，将化学效价最高的操作组合(Y01,Y02,Y03,Y04,Y05,Y06)作为本次发酵的生产指导方案。[0067]F、非初始阶段结束学习操作情况：
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在非初始时段事件链结束后，根据非固定元素组合(Xi3,Xi4,Xi5,Xi7,Xi8)或非
固定因素组合(Xi3,Xi4,Xi6,Xi7,Xi8)和操作组合(Yi1,Yi2,Yi3,Yi4,Yi5,Yi6)，在化学效价分布频次表内寻找相应的时段事件链。如果该对应的时段事件链，存在对应的化学效价，采用动态加权的方式，更新化学效价。如果该对应的时段事件链，不存在对应的化学效价，记录当前的化学效价，并记录学习次数为1。[0069]G、优化时段事件链的存储：[0070]在事件链的学习结束后，如果在固定元素和非固定元素确定的情况下，操作组合(Yi1,Yi2,Yi3,Yi4,Yi5,Yi6)对应的化学效价映射关系过多，会增加数据库压力和算法运行速度,因而设定一个映射关系上限的阈值K，如果超过阈值K，只保存化学效价最高的K个映射关系。删除对化学效价提升不够明显的映射关系。[0071]H、在非初始阶段，重复E、F、G进而产生各个时段的生产指导方案并进行非固定元素组合，操作组合对应化学效价的学习。[0072]上面对本发明进行了示例性描述，显然本发明具体实现并不受上述方式的，只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的各种非实质性的改进，或未经改进将本发明的构思和技术方案直接应用于其它场合的，均在本发明的保护范围之内。
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